Essentielle Dokumente

Da klinische Prüfungen von Arzneimitteln stärker reguliert sind als klinische Prüfungen von Medizinprodukten, gibt es für Arzneimittel in der ICH GCP E6 ausführlichere Regeln zur Dokumentation, die sich in der täglichen Erfahrung bewährt haben. Diese Vorgaben lassen sich zum Teil auch auf klinischen Prüfungen von Medizinprodukten übertragen und anpassen. Die Regeln münden in einer Reihe von sogenannten essentiellen Dokumenten, die in den Akten (TMF, Trial Master File) des Sponsors und der Prüfer:innen liegen und leicht zu finden sein müssen:

Diese 3 Dokumenttypen darf der:die Vertreter:in des Sponsors einsehen, aber nie Abschriften, Fotokopien oder Fotografien machen oder gar die Originale mitnehmen. Bei Vertreter:innen handelt es sich meist um Monitor:innen, deren Einsichtnahme zuvor durch die Prüfungsteilnehmenden zugestimmt wurde. Falls Prüfer:innen Aufgaben der klinischen Prüfung delegieren (z.B. an andere Abteilungen im Krankenhaus), sind sie auch für deren Dokumentation zuständig und müssen entsprechende Kontrollen durchführen.

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Auflistung der essentiellen Dokumente

Die essentiellen Dokumente finden sich in ICH GCP E6, Kap. 8 und lassen sich auf den entsprechenden Fortgang einer klinischen Prüfung einteilen, zu denen sie vorliegen müssen: vor Beginn, während und nach Abschluss der klinischen Prüfung. Aber auch bei klinischen Prüfungen von Medizinprodukten sind die essentiellen Dokumente, in etwas abgeänderter Form, relevant. Um eine adäquate Dokumentation zu gewährleisten, wird dieses System – wie in DIN/EN/ISO 14155:2021-05, Anhang E beschrieben – hier aufgegriffen:

Dokument	Zweck	Ablage Prüfer:in	Ablage Sponsor	Vor Beginn
CIP und ggf. Änderungen des CIPs, sowie Muster-CRF	Zur Beschreibung von Prüfungsdesign und Prüfungsablauf und um Zustimmung der Prüfer:innen und des Sponsors zum CIP, Änderungen des CIPs und des Prüfbogens zu dokumentieren	X	X	X
Prüferinformation	Zur Beschreibung des Prüfprodukts und um zu dokumentieren, dass den Prüfer:innen alle relevanten Informationen zum Prüfprodukt zur Verfügung gestellt wurden und das Prüfprodukt gemäß CIP verwendet wird	X	X	X
Muster der auszuhändigenden Informationen an Prüfungsteilnehmende (z.B. Formblatt zur Einwilligungserklärung)	Zur Dokumentation (z.B. der Einwilligung nach Aufklärung)	X	X	X
Finanzielle Gesichtspunkte der klinischen Prüfung	Zur Dokumentation der finanziellen Vereinbarung zwischen Prüfer:in/Institution und Sponsor für die klinische Prüfung	X	X	X
Versicherungsnachweis (sofern erforderlich)	Um zu dokumentieren, dass eine Entschädigung der Prüfungsteilnehmenden gewährleistet ist, falls durch die klinische Prüfung Schäden verursacht werden sollten	X	X	X
Unterzeichnete Vereinbarung zwischen den beteiligten Parteien (z.B. zwischen Prüfer:in und Sponsor oder Prüfer:in und CRO)	Zur Dokumentation von Vereinbarungen	X	X (ggf.)	X
Datierte dokumentierte Genehmigungen durch die EK (z.B. des CIPs, des Prüfbogens oder der Formblätter zur Einwilligungserklärung)	Um zu dokumentieren, dass die klinische Prüfung der EK zur Überprüfung und Genehmigung vorlag. Zur Kennzeichnung von Versionsnummer und Datum der Dokumente	X	X	X
Zusammensetzung der EK	Um zu dokumentieren, dass die EK gemäß GCP zusammengesetzt ist	X	X	X
Genehmigung / Vorlage des CIPs durch die/bei der zuständigen Behörde (sofern erforderlich)	Um zu dokumentieren, dass die entsprechende Genehmigung durch die zuständigen Behörden vor Beginn der klinischen Prüfung gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen eingeholt wurde bzw. dass die zuständigen Behörden vor Beginn der klinischen Prüfung gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen in Kenntnis gesetzt wurden	X	X	X
Lebensläufe und / oder weitere relevante Dokumente der Mitglieder des Prüfteams	Zur Identifizierung und Dokumentation der Qualifikation zur Durchführung der klinischen Prüfung und/oder zur medizinischen Überwachung der Prüfungsteilnehmenden	X	X	X
Dokumentation der Qualifikation der ärztlichen und nicht-ärztlichen Mitglieder der Prüfgruppe	Zur Dokumentation der Qualifikation und der Eignung zur Durchführung der klinischen Prüfung und/oder zur medizinischen Überwachung der Prüfungsteilnehmenden	X	X (ggf.)	X
Normalwerte/-bereiche für im CIP genannte medizinische/technische Laborverfahren und/oder Tests	Zur Dokumentation von Normalwerten und/oder Normalbereichen der Tests	X	X	X
Medizinische / Technische Laborverfahren und Tests	Zur Dokumentation der Kompetenz der Einrichtung, welche die erforderlichen Tests durchführt, sowie zur Untermauerung der Zuverlässigkeit der Ergebnisse	X	X	X
Probe des Etiketts des Prüfprodukts	Zur Überprüfung der adäquaten Etikettierung und Dokumentation der Einhaltung der geltenden gesetzlichen Bestimmungen	X	X	X
Versandaufzeichnungen für Prüfprodukte	Um den Besitz der Produkte zu bestätigen	X	X	X
Formulare zum Produktmangel	Um alle Produktmängel zu dokumentieren (muss nicht Teil des CRF sein)	X	X	X
Anweisungen zur Handhabung der Prüfprodukte sowie der verwendeten Materialien (falls nicht im CIP oder in der Prüferinformation enthalten)	Zur Dokumentation der Anweisungen, die zur sachgerechten Lagerung, Verpackung, Ausgabe und Entsorgung der Prüfprodukte und der Materialien, die im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung verwendet werden, erforderlich sind	X	X	X
Decodierungsverfahren bei verblindeten klinischen Prüfungen (ggf. durch Dritte)	Zur Dokumentation des Verfahrens, wie im Notfall der Code des verblindeten produkts eingesehen werden kann, ohne den Code für die Behandlung der übrigen Prüfungsteilnehmenden zu brechen	X	X	X
Listen der Prüfer:innen und der Prüfstellen	Zur Dokumentation aller teilnehmenden Prüfstellen und beteiligten Prüfer:innen		X	X
Randomisierungsliste	Zur Dokumentation der bei der Randomisierung der Studienpopulation angewendeten Methode		X	X
Versandunterlagen für Prüfprodukte und Prüfungsmaterialien	Zur Dokumentation des Versanddatums, der Chargenbezeichnung, der Versandart von Prüfprodukten und Prüfungsmaterialien, zur Rückverfolgung der Produktcharge, zur Überprüfung der Versandbedingungen und zum Verwendungsnachweis	X	X	
Analysezertifikate für die versandten Prüfprodukte	Zur Dokumentation der Identität, Reinheit und Stärke des in der klinischen Prüfung verwendeten Prüfproduktes	X	X	
Relevante Kommunikation, außer Besuche vor Ort	Zur Dokumentation aller Vereinbarungen oder wichtiger Gespräche zum Management und zur Durchführung der klinischen Prüfungen, CIP-Verstößen und Meldung von unerwünschten Ereignissen	X	X	
Bericht über unerwünschte Ereignisse, Produktmängel und unerwünschte Wirkungen des Produkts	Zur Dokumentation unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Produktwirkungen	X	X	
Ggf. Bericht des:der (Haupt-)Prüfer:in oder des Sponsors über unerwünschte Ereignisse oder Produktmängel an die EK oder zuständige Behörden	Um die EK oder die zuständigen Behörden über UEs oder Produktmängel in Kenntnis zu setzen	X	X	
Sponsor-Bericht an die Prüfer:innen über UEs an anderen Prüfstellen	Zur Information der Prüfer:innen über aufgetretene UEs	X	X
Zwischen- oder Jahresberichte an EK und zuständige Behörden	Zur Gesamt-Dokumentation	X	X	
Dokumentation zur Entsorgung von Prüfprodukten	Zur Dokumentation der Entsorgung unverbrauchter Prüfprodukte durch den Sponsor oder im Prüfzentrum	X	X	
Unterschriftenblatt / Delegation Log	Zur Dokumentation der Unterschriften und Initialen sämtlicher Personen, die berechtigt sind, auf den Prüfbogen Eintragungen und/oder Korrekturen vorzunehmen	X	X	
Ausgefüllte, datierte und unterschriebene Prüfbögen; Dokumentation von Korrekturen im Prüfbogen	Zur Dokumentation, dass Prüfer:innen oder deren bevollmächtigte Mitarbeiter:innen die aufgezeichneten Daten bestätigt. Ebenso zur Dokumentation aller Änderungen, die nach dem initialen Dateneintrag vorgenommen wurden	X	X
Liste zur Auswahl von Prüfungsteilnehmenden (Screening-Liste)	Zur Dokumentation der potentiellen Prüfungsteilnehmenden aus dem Patientenpool der Prüfer:innen/Institutionen, die vor der klinischen Prüfung auf ihre Eignung hin überprüft wurden und die Gründe für einen nicht möglichen Einschluss in die klinische Prüfung	X	X
Verwendungsnachweis der Prüfprodukte im Prüfzentrum	Um zu dokumentieren, dass die Prüfprodukte gemäß CIP verwendet wurden	X	X
Audit-Zertifikat (falls vorhanden)	Um zu dokumentieren, dass ein Audit stattgefunden hat	X	X
Monitor-Bericht zu Beginn der klinischen Prüfung	Zur Dokumentation, dass die Prüfverfahren mit den Prüfer:innen und deren an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter:innen besprochen wurden	X	X
Abschlussbericht der klinischen Prüfung	Zur Dokumentation der Ergebnisse und der Interpretation der klinischen Prüfung	X	X
Abschlussbericht der Prüfer:innen für die EK, falls erforderlich und ggf. für die zuständigen Behörden	Zur Dokumentation des Abschlusses der klinischen Prüfung	X	X (ggf.)
Vollständig ausgefüllte Liste mit den Identifizierungscodes der Prüfungsteilnehmenden	Zur Identifizierung aller in die klinische Prüfung aufgenommenen Prüfungsteilnehmenden, falls eine Nachbeobachtung erforderlich ist. Die Liste sollte vertraulich behandelt und über den vereinbarten Zeitraum aufbewahrt werden	X		
Unterschriebene Einwilligungserklärung	Zur Dokumentation, dass die Einwilligung entsprechend GCP und CIP vor Beginn der Teilnahme von jedem Prüfungsteilnehmenden eingeholt wurde. Ebenso zur Dokumentation der Erlaubnis zum direkten Zugang zu den Daten	X		
Originaldaten	Zur Dokumentation der Glaubwürdigkeit der erhobenen Daten der Prüfungsteilnehmenden	X		
Liste der eingeschlossenen Prüfungsteilnehmenden	Zur Dokumentation der chronologischen Aufnahme der Prüfungsteilnehmenden entsprechend ihrer Identifizierungscodes	X		
Monitor-Bericht vor Beginn der klinischen Prüfung	Zur Dokumentation der Eignung des Prüfzentrums für die klinische Prüfung		X	
Monitor-Berichte	Zur Dokumentation von Besuchen des Monitors im Prüfzentrum und seiner Feststellungen		X	
Monitor-Bericht bei Beendigung der klinischen Prüfung	Um zu dokumentieren, dass alle zum Abschluß der klinischen Prüfung erforderlichen Maßnahmen durchgeführt wurden und Kopien der essentiellen Dokumente in den entsprechenden Akten vorliegen		X	

Für einige klinischen Prüfungen sind zusätzliche Dokumente erforderlich. Diese werden in der Liste der essentiellen Dokumente nicht aufgeführt, müssen aber Teil der Trial Master File sein. Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Prüfer:innen zu jedem Zeitpunkt die Kontrolle über und den Zugriff auf die Prüfbögen haben, die an den Sponsor übermittelt werden. Die ausschließliche Kontrolle dieser Daten darf nicht beim Sponsor allein liegen. Eine Kopie als Ersatz für das Original muss immer bestätigt sein.